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2018年膠母細胞瘤臨床治療進展
發布日期:2019-04-10 10:59:23 來源:中華醫學信息導報 作者:北京協和醫院神經外科 馬文斌 趙炳昊 孔梓任 王裕 瀏覽次數:


馬文斌


膠質細胞瘤是成人中樞神經系統發病率第一位的原發性腫瘤,其中膠母細胞瘤(GBM)占55%左右。GBM惡性程度極高,其發病率隨著年齡增長而上升,65歲以上人群的發病率為年輕人群的2.63倍。盡管綜合手術、放療、化療和靶向治療等多種治療策略,膠質瘤患者的預后仍較差。隨著膠質瘤生物免疫治療的臨床研究方興未艾,對于腦惡性腫瘤的治療策略更加多元化。本文對2018年來較有代表性和影響力的部分膠質瘤臨床試驗及研究進行梳理及匯總,以強調目前膠質瘤治療多元化的局面,便于在更新當前的治療策略同時發現更多的治療方法。


細胞毒治療與放療

在近70 年治療膠質瘤路程中,細胞毒化療一直扮演著重要角色。以替莫唑胺(TMZ)、亞硝脲為代表的甲基化藥物分別是一線、二線用藥的代表。O6- 甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶(MGMT)是細胞中維持基因組穩定,修復DNA損傷的一類蛋白質,也可以使膠質瘤細胞對化療藥產生抗性,而其啟動子區甲基化將使MGMT沉默從而提高腫瘤的化療藥敏感性。MGMT 啟動子區甲基化是膠質母細胞瘤患者的重要預后標志,也是預測TMZ治療老年膠母細胞瘤是否有效標志。針對MGMT甲基化狀態有什么明確的可重復閾值,能夠快速準確篩選出對TMZ化療敏感和不敏感的腦膠質瘤患者?尤其是篩選出不適合TMZ化療的人群以使用新治療手段;就此問題,2018年12月,Clinical Cancer Research 發表了來自瑞士洛桑大學醫院的Monika E Hegi教授團隊關于“應用MGMT啟動子甲基化閾值來篩選出不適合TMZ治療的人群”的薈萃分析研究,即入選4個方法學相同的Ⅲ期及Ⅱ 期臨床試驗,通過統計學方法獲得區分MGMT甲基化患者的上下界值,將膠質母細胞瘤患者分為MGMT啟動子甲基化,灰區以及真性非甲基化三類,并證明替莫唑胺對于此三類患者的預后影響具有顯著差異,由此可以篩選對TMZ不敏感的GBM患者,對于umMGMT患者在指導臨床化療用藥方面,入選臨床試驗方面具有重要意義。

2019年2月,Lancet 雜志發布了一個開放標簽、隨機對照實驗,旨在比較放療結合洛莫司汀(CCNU)與TMZ聯合療法與放療結合的TMZ單藥的標準治療在有MGMT啟動子甲基化突變的新診斷膠母細胞瘤患者(nGBM)中的作用。CCNU是亞硝脲類抗腫瘤藥,具有脂溶性能通過血腦屏障;可使腫瘤細胞的DNA斷裂。該實驗證實:CCNU+ TMZ聯合應用能提升MGMT突變的膠母細胞瘤患者的總生存期,但因其結果比較靠近臨界值,故在向臨床轉化時需要更加謹慎。

 

分子靶向治療

隨著對GBM分子病理認識的深刻,自2018年以來幾項分子靶向藥物治療復發GBM(rGBM) 及與Stupp 標準方案聯合治療nGBM能在mOS獲益,使得患者及神經腫瘤學者看到新的希望。

2019年1月,Lancet 雜志發表了一個開放標簽、隨機對照的Ⅱ期臨床試驗,對比瑞戈非尼和CCNU在rGBM的有效性和安全性。Regorafenib為口服的多靶點酪氨酸激酶抑制劑(TKI),可以抑制血管生成以及其他腫瘤驅動基因通路,其能阻斷腫瘤血管生成、抑制腫瘤細胞增殖并調控腫瘤微環境,從而抑制腫瘤的增殖與侵襲。該試驗證實瑞戈非尼是一種可行的治療rGBM的藥物, 其不良反應需要進一步探究。

2019年初,發表在Clinical Cancer Research 雜志上的一個Ⅱ 期臨床試驗:Iniparib [PARP(多聚ADP核糖聚合酶)抑制物, 依尼帕利布]聯合TMZ 同步放化療+輔助化療治療nGBM,患者耐受性良好。

2018年,Int J Radiat Oncol Biol Phys 雜志發布了一個Ⅱ期臨床實驗,評估Bortezomib (蛋白酶體抑制劑,硼替佐米)連用TMZ以及局部放療在nGBM中的療效和安全性。Bortezomib抑制了細胞中某些蛋白的水解,從而抑制了細胞黏連、血管新生、和細胞因子介導的胞間通訊,從而影響腫瘤微環境。

 

免疫治療

免疫治療正在成為繼手術、放療、化療、靶向治療后又一腫瘤治療方案,通過調節免疫應答治療疾病,在多種腫瘤中有著良好的耐受性并能顯著提升患者預后。然而,中樞神經系統有著非常特殊的免疫環境,血腦屏障使得中樞神經系統成為了相對的免疫豁免區,經典淋巴系統的缺乏、主要組織相容性復合物表達的減少、常駐抗原呈遞細胞受限均抑制著抗腫瘤免疫反應。腫瘤免疫學家、神經腫瘤學家仍在不懈努力,在2018年取得了多項成果。

抗原肽疫苗也是一種常見的主動免疫治療,具有針對預先確定的抗原產生免疫應答的優勢, 給藥便捷,不良反應較小。相比于固定靶點的疫苗,個體化多肽疫苗可以根據患者體內不同的突變位點、類型和特異性表達的腫瘤新抗原設計免疫靶點,繼而個性化激活免疫系統,實現真正的個體化精準治療。2019年, Neuro-oncology 雜志發表了一個開放標簽的隨機對照試驗,來評價個體化多肽疫苗在復發膠母細胞瘤中的作用,提示著有選擇性地應用個體化多肽疫苗仍有可能使患者獲益。此外,2018年底,Nature 連發兩篇個體化多肽疫苗Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗研究: Keskin等發現在個體化多肽疫苗給藥后,來自外周血的新抗原特異性T細胞可以遷移到顱內GBM 腫瘤處,產生有效應答,證明了多表位、個性化新抗原疫苗接種的策略對于低突變負荷、冷腫瘤微環境的GBM是可行的;Hiff等發現腫瘤相關抗原肽與腫瘤特異性均展示出了良好的安全性,個體化的腫瘤相關抗原肽可持續誘導CD8+T細胞應答,個體化的腫瘤特異抗原肽則能同時誘導CD4+和CD8+T細胞應答,這些結果為個體化多肽疫苗的應用帶來曙光。

2019年2 月, Nature Medicine 發表了西班牙Navarra大學的Ignacio Melero教授團隊關于“納武單抗新輔助治療對可切除性膠質母細胞瘤免疫微環境的調控”的報道,結果顯示出了納武單抗新輔助治療可以提高機體的抗腫瘤免疫活性,部分接受治療的患者至今已獲得了超過2年的無病生存期。此外,該研究還發現TCR的表達情況是一篩選治療敏感患者的潛在指標。

過去一年,膠質瘤免疫治療領域飛速發展。盡管免疫治療仍未能普適性地應用在全部患者中,但多個研究均表明,具有部分子生物學特征的患者能夠從免疫治療獲益。因此,在繼續探索各種免疫治療在膠質瘤中的安全性及整體效果的同時,篩選對治療敏感的患者,進而針對性地對這些患者進行免疫治療,也將是未來的研究重點之一。

 

病毒治療及其他

2018年,NEJM 雜志發表了杜克大學病毒疫苗療法的最新進展,旨在說明脊髓灰質炎-鼻病毒疫苗在rGBM中的作用。有61例接受病毒疫苗治療,有104 例在該醫學中心既往接受過相關治療。試驗組的中位生存期為12.5個月,對照組的中位生存期為11.3個月;2年中位生存率分別是21%、14%;3年中位生存率分別是21%、4%。病毒療法的毒副反應并不明顯。綜上脊髓灰質炎-鼻病毒療法在rGBM中安全、可行。

值得注意的是一些研發已久的藥物組合起來可能也會在膠質瘤方面具有出其不意的效果。例如Cancer 雜志在2018年發布了一項Ⅰ/Ⅱ期臨床實驗,探究美金剛、甲氟喹和二甲雙胍在膠質瘤中的作用。美金剛可以對瘤周神經組織保護抑制膠母細胞瘤及其他高級別膠質瘤細胞的增殖; 抗瘧疾類藥物(甲氟喹)因其具有能夠插入DNA雙螺旋結構的能力及其親溶酶體的性質,使其能夠改變細胞的功能,進而使人們認識到了它抗腫瘤的潛能;二甲雙胍可降低細胞周期蛋白D1 的表達和誘導細胞凋亡來阻斷細胞周期進程。本研究針對TMZ 聯合美金剛、甲氟喹和二甲雙胍對GBM的瘤作用進行了深入探索,并確定了這三種藥物與TMZ聯合使用時的最大耐受劑量和劑量限制毒性,這為此三種藥物的進一步大規模臨床試驗奠定了堅實的基礎,

 

小結與展望

2018年來的臨床試驗主要圍繞傳統化療、放療、靶向治療以及免疫治療,其中多種經典方式的組合也成為新的治療趨勢。雖有成功的試驗出現,但是能有效延長膠質瘤患者生存期的試驗仍然偏少。近年,生物免疫治療的研究取得了不俗的進展。溶瘤腺病毒、脊髓灰質炎-鼻病毒、減毒腺病毒試驗在不斷開展,以及它們組合帶來突破性的治療效果,生物免疫治療正在成為繼手術、放療、化療、靶向治療后,又一具有巨大潛在獲益的腫瘤治療方案。

(摘自《中華醫學信息導報》2019年第34卷第6期)



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